Differenza tra on e off-label nelle iniezioni intravitreali anti-VEGF

Il test di Amsler ha dimostrato un’ottima affidabilità nell’identificare l’insorgenza o il peggioramento di patologie che colpiscano il centro della retina, chiamato macula.

Il diabete ad esempio può indurre l’accumulo di liquido (edema), emorragie o aree di ischemia (mancanza di flusso ematico) a livello della macula. In tutti questi casi il test di Amsler risulterà positivo, fornendo al paziente un chiaro segno che lo spinga a sottoporsi a visita al più presto.

Tuttavia la retinopatia diabetica può colpire zone della retina che non vengono testate mediante la griglia di Amsler, che quindi non è in grado di identificarne alterazioni. Questi danni, anche se non coinvolgono il centro della retina, possono comunque portare a complicanze severe come il sanguinamento intraoculare (emovitreo) e perfino il distacco di retina.

È ovvio dunque che un test di Amsler negativo non è sufficiente ad assicurare l’assenza di retinopatia che va sempre verificata mediante esame del fundus oculi una volta ogni 1-2 anni.

Il test di Amsler tuttavia rappresenta un ottimo strumento per l’auto-diagnosi in quanto è gratuito, rapidissimo (meno di 1 minuto) e di semplice esecuzione. Può quindi essere effettuato, tra una visita e la successiva, mensilmente dai pazienti asintomatici oppure ogni qualvolta il paziente abbia il dubbio di essere peggiorato.

Secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2020, un paziente diabetico dovrebbe sottoporsi a visita oculistica, o almeno alla valutazione del fundus oculi, al momento della diagnosi di diabete e successivamente almeno una volta ogni 1-2 anni anche in assenza di sintomi. Questo è sufficiente a identificare alterazioni precoci di retinopatia diabetica e instaurare eventuali trattamenti.

Al di là di questo screening periodico il paziente può percepire l’insorgenza di sintomi, la cui causa va indagata al più presto mediante visita oculistica. In caso sia coinvolta la regione centrale della retina il primo sintomo sarà il calo della vista sotto forma di opacamento della visione centrale o distorsione delle immagini. Questi sintomi sono in genere dovuti all’accumulo di liquido nella regione maculare (edema maculare diabetico) e vanno indagati al più presto per instaurare una terapia adeguata.

Altri sintomi, meno comuni ma altrettanto importanti, sono la comparsa di miodesopsie, ossia “mosche volanti” o “ragnatele” che fluttuano nel campo visivo oppure scotomi (aree scure fisse). Questo può avvenire in caso di sanguinamento nel corpo vitreo, una complicanza grave della retinopatia diabetica che può manifestarsi anche in assenza di coinvolgimento centrale. Anche in questo caso è fondamentale rivolgersi all’oculista al più presto.

In ogni caso, dato che la sintomatologia può essere asimmetrica, è bene effettuare un auto-test periodico compendosi un occhio alla volta in modo da identificare alterazioni anche unilaterali.

L’automonitoraggio a casa da parte del paziente è molto importante per una diagnosi precoce. Il test con la griglia di Amsler é sicuramente il metodo più semplice ed efficace in tal senso.

Un’alternativa può essere il controllo periodico di eventuali cambiamenti della vista quando si osserva un punto di riferimento (televisione, stipite della porta, ecc.) che tutti noi abbiamo in casa.

Esistono anche altri modi per monitorare eventuali variazioni, ma richiedono il possesso e l’utilizzo di strumenti, come ad esempio il ForeseeHome Monitoring Device.

Esistono poi diverse applicazioni per laptop o cellulare con le quali è possibile autosomministrarsi un test dell’acuità visiva e la griglia di Amsler.

Bisogna però sottolineare che l’automonitoraggio non evita i controlli periodici presso l’oculista. Infatti solo l’esame del fondo dell’occhio e la retinografia sono in grado di mettere in evidenza alterazioni precoci della retina e della macula. Inoltre per mezzo dell’OCT si riesce ad osservare un edema maculare minimo, ma comunque dannoso per la visione.

Lo screening in pazienti diabetici è fondamentale per la prevenzione di complicanze gravi che possano portare alla perdita della vista. Tutti i soggetti diabetici devono sottoporsi a controlli regolari presso un oculista per l’esame del fondo dell’occhio. I tempi di questi controlli variano molto in base al tipo di diabete e allo stadio della malattia. Le linee guida per la retinopatia diabetica della società italiana di diabetologia (2015) consigliano:

Pazienti con diabete tipo 1

1. Alla diagnosi, per fini educativi/dimostrativi
   2. Dopo 5 anni dalla diagnosi o alla pubertà:

• in assenza di retinopatia, almeno ogni 2 anni
• in presenza di retinopatia non proliferante lieve ogni 12 mesi
• in presenza di retinopatia non proliferante moderata, ogni 6-12 mesi
• in presenza di retinopatia più avanzata, a giudizio dell’oculista

 Pazienti con diabete tipo 2

1. Alla diagnosi, perché è già possibile riscontrare retinopatia a rischio:

• in assenza di retinopatia, almeno ogni 2 anni
• in presenza di retinopatia non proliferante lieve ogni 12 mesi
• in presenza di retinopatia non proliferante moderata, ogni 6-12 mesi
• in presenza di retinopatia più avanzata, a giudizio dell’oculista

In gravidanza

1. In fase di programmazione, se possibile
   2. Alla conferma della gravidanza:

• in assenza di lesioni, almeno ogni 3 mesi fino al parto
• in presenza di retinopatia di qualsiasi gravità, a giudizio dell’oculista

E’ bene seguire lo screening o ripeterlo più frequentemente in caso di:

1. Ricoveri ospedalieri di pazienti diabetici, per qualsiasi patologia intercorrente di interesse medico o chirurgico
2. Insufficienza renale cronica
3. Pazienti operati recentemente di cataratta
4. Pazienti con diabete tipo 1 sottoposti a trapianto di pancreas isolato o combinato rene-pancreas

Attualmente, esistono dei programmi di screening che prevedono il controllo della vista e la retinografia eseguiti da un ortottista, e la visita presso l’oculista in caso di segni patologici. Nel futuro prossimo sistemi di intelligenza artificiale saranno in grado di eseguire uno screening in automatico.

Lo screening della RD/EMD richiede attrezzature adeguate e personale competente, ma questo non significa che sia di pertinenza dei soli centri oculistici di eccellenza.

Lo screening della RD/EMD si fa infatti attraverso l’esame del fondo oculare da parte dell’oculista o la fotografia del fondo oculare effettuata dal diabetologo e interpretata dall’oculista. Qualora lo ritenga necessario, il medico potrà poi sottoporre il paziente ad OCT o indirizzarlo presso un centro oculistico dotato di questo macchinario sofisticato ma oggigiorno di largo utilizzo e diffusione.

L’OCT è un’indagine a supporto del clinico per agevolare la diagnosi ed eventualmente per effettuare una caratterizzazione della retinopatia diabetica, ma non è un mezzo di screening. La mia speranza, però, è che in futuro possa diventarlo, perché consente di cogliere segni preclinici della patologia in modo molto efficace.

Sempre in futuro è auspicabile che l’intelligenza artificiale applicata alla fotografia del fondo oculare e all’OCT, possa portare a diagnosi precoci anche in essenza di prossimità di un medico o di un tecnico dedicato.

Per la cura della retinopatia diabetica oggi abbiamo a disposizione le terapie intravitreali, che comprendono due grandi famiglie di farmaci: gli anti-VEGF e gli steroidi.

I trattamenti laser rimangono una terapia “storica” con dimostrata efficacia che, laddove necessario, potrebbe essere combinata alle intravitreali.

Esistono infine delle terapie innovative, alcune delle quali solo in fase di sperimentazione. Ma prima di parlarne è bene attendere i risultati degli studi: la medicina di oggi, del resto, si basa sull’evidenza, e personalmente credo che creare false aspettative nei pazienti potrebbe fare tanto male quanto gli effetti secondari di terapie improprie. 

Un punto importante che tengo a sottolineare, è che la progressione della retinopatia diabetica si può controllare molto bene, ma non si può arrivare a una guarigione definitiva. Questo è bene che i pazienti lo sappiano prima di andare alla ricerca di cure miracolose che, in realtà, non esistono. Meglio diffidare da chi le propone.

Innanzitutto va detto che un paziente diabetico con recente diagnosi di RD ed EMD che si affidi alle cure oculistiche e che risulti essere compliante alle terapie ha buone probabilità di ridurre il rischio di una perdita importante dell’acuità visiva.

Ad oggi infatti il multimodal imaging ci permette di fare diagnosi precocemente di RD e di quantificare accuratamente il coinvolgimento maculare dell’edema maculare diabetico (EMD), che rappresenta la causa di riduzione della vista nei nostri pazienti.

Grandi passi avanti sono stati fatti anche nel campo dell’approccio terapeutico dell’EMD che diventa sempre più personalizzato. Infatti in presenza di EMD si programmano cicli di trattamenti con farmaci anti-VEGF (vascular endothelial growth factor), che rappresentano il gold standard avendo dimostrato un ottimo profilo di efficacia e sicurezza.

Uno svantaggio importante di questa terapia è la necessità di eseguire trattamenti ripetuti nel tempo con un numero di iniezioni pari nel primo anno ad una media di 7-8, con una progressiva riduzione del numero negli anni successivi. Per questo motivo si cerca di privilegiare l’utilizzo di regimi di trattamento fissi con intervalli individualizzati di ritrattamento (treat and extend).

Un’altra categoria di farmaci intravitreali utili nella gestione dell’EMD è rappresentata dagli steroidi a lento rilascio che, oltre ad agire sul VEGF, agiscono su citochine e chemochine (mediatori della cascata dell’infiammazione).

Un importante vantaggio di questa categoria è la più lunga durata d’azione anche se possono essere associati ad una progressione dell’opacizzazione del cristallino o in alcuni casi ad un aumento della pressione intraoculare.

Oltre alle iniezioni intravitreali ci si avvale dell’utilizzo di laser di differenti tipologie quali il laser sottosoglia micropulsato, nella gestione dei casi specifici di edema maculare.

Per quanto riguarda la forma proliferante, già da tempo è stata dimostrata l’efficacia del trattamento argon laser tradizionale per la periferia retinica che deve essere eseguito con urgenza in tutti i casi di retinopatia diabetica proliferante ad alto rischio e/o neovascolarizzazioni papillari o retiniche associate ad emorragie preretiniche o vitreali.

La panfotocoagulazione retinica è indicata anche nei pazienti che presentano una retinopatia diabetica proliferante non ad alto rischio o una retinopatia non proliferante grave se il monitoraggio è reso problematico dalla scarsa collaborazione del paziente o da difficoltà logistiche.

La RD e le sue complicanze rappresentano un campo in cui è facilmente riscontrabile la validità dei programmi di screening per una diagnosi precoce che consenta il più completo inquadramento diagnostico del paziente già alla prima osservazione, accompagnato da una pianificazione personalizzata del timing di monitoraggio e/o trattamento. Infatti un trattamento personalizzato che preveda l’utilizzo di iniezioni intravitreali e/o laser permette di ridurre il rischio di progressione della malattia e di perdita di acuità visiva.

Purtroppo però ancora oggi assistiamo nelle nostre cliniche a situazioni sconfortanti ritrovandoci a dover visitare per la prima volta pazienti con diabete diagnosticato molti anni prima che presentano quindi quadri molto gravi della malattia non essendo mai stati indirizzati correttamente ad uno specialista di riferimento. Il trattamento quindi di queste forme così severe non garantisce un buon risultato morfo-funzionale.

Negli altri casi invece una diagnosi precoce e una corretta gestione a lungo termine ci permette di raggiungere spesso una stabilità garantendo una buona qualità di vita al paziente.

È dunque importante limitare al massimo quei casi di pazienti con diagnosi tardiva facendo in modo che ogni singolo paziente diabetico si sottoponga a screening oftalmologico periodico.

L’EMD interessa pazienti spesso nel pieno della loro età lavorativa ed è molto importante sensibilizzarli sulla necessità di sottoporsi a visite e terapie ripetute nel tempo: individuare e trattare la malattia in uno stadio precoce permette, infatti, di ottenere migliori risultati in termini di mantenimento della capacità visiva.

Per questo mi auguro che, in futuro, si possano effettuare in modo sistematico screening periodici di tutta la popolazione diabetica, come già avviene ad esempio nei paesi del nord Europa: l’idea è che i pazienti possano essere approcciati non solo in ambiente ospedaliero, ma anche dal medico di base o in farmacia, e lì sottoporsi a fotografie del fondo oculare che poi possano essere valutate dagli specialisti, così da cogliere le iniziali alterazioni potenzialmente dannose per la vista e cominciare subito le cure.

 Per quanto riguarda le terapie, solitamente si interviene con l’iniezione periodica di farmaci nell’occhio del paziente, e la ricerca guarda a trattamenti che abbiano una durata più lunga nel tempo rispetto a quelli attuali, così da somministrarne il minor numero possibile.

 Si lavora inoltre a terapie che abbiano come target non uno, ma più fattori responsabili di EMD, e che possano essere cucite addosso a quello specifico paziente con quello specifico tipo di EMD (medicina personalizzata).

Un ultimo, importantissimo aspetto che nel futuro sarà integrato in tutte le ricerche di nuovi farmaci, è la qualità di vita dei pazienti. Spesso noi oculisti siamo concentrati su parametri come l’aspetto morfologico o funzionale della malattia, senza considerare quanto questa possa invece influenzare diversi aspetti della vita del paziente fin dai suoi primissimi segni. Segni che magari noi non riusciamo ancora a cogliere nonostante le metodiche strumentali che abbiamo a disposizione!

Ebbene, i farmaci del futuro dovranno avere un effetto positivo sulla malattia nel suo insieme, compresa la qualità di vita del paziente.

Per quanto riguarda l’insorgenza della retinopatia diabetica (RD), il fattore glicemico è il più importante ma non è l’unico dei fattori di rischio modificabili: vanno tenuti sotto controllo anche la pressione arteriosa, il profilo lipidico e la presenza di altre comorbidità. Tra i fattori di rischio non modificabili, invece, c’è la durata della malattia diabetica e l’età del paziente. Probabilmente esistono anche fattori genetici, ancora oggetto di studio.

L’emoglobina glicata va sempre valutata insieme ai valori della glicemia a digiuno. Questi due esami danno infatti indicazioni diverse:

La misurazione della glicemia a digiuno consente di individuare i valori di zucchero nel sangue al momento del controllo, quindi anche eventuali episodi di ipoglicemia e iperglicemia

• L’emoglobina glicata ci fa invece capire come è stato il controllo medio della glicemia nell’ultimo periodo: se ci sono stati episodi di ipoglicemia e iperglicemia, difficilmente verranno colti, perciò avremo un valore medio abbastanza normale

L’ottimizzazione del controllo glicemico, in modo che i valori della glicemia a digiuno e dell’emoglobina glicata siano buoni nel tempo, sicuramente ritarda la comparsa della RD e ne rallenta il peggioramento nelle forme lievi.

Se invece ci troviamo di fronte agli stadi più avanzati della malattia, e in presenza di glicemia ed emoglobina glicata molto elevate, c’è l’eventualità che un rapido miglioramento dei valori possa essere seguito, nel breve termine, da un aggravamento della RD (che tenderà poi però a stabilizzarsi nel tempo). Questo va tenuto presente soprattutto nell’approccio terapeutico dei pazienti con RD non proliferante severa, in cui l’ottimizzazione glicemica possa far evolvere la malattia alla forma proliferante.